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Las mutaciones de los virus ocurren por errores al azar en la replicación de su genoma cuando se multiplican dentro de la célula. Esos errores generan la diversidad biológica necesaria para que sobre ella actúe la selección natural.

Los virus no tienen voluntad ni controlan sus mutaciones, pero el proceso evolutivo siempre da como resultado una mejor adaptación al medio. En este caso, a nosotros.

¿Cómo actúa la selección natural sobre el SARS-CoV-2? Básicamente de dos formas: o bien hace desaparecer mutaciones que son deletéreas o perjudiciales o bien selecciona mutaciones favorables porque tienen un valor adaptativo.

Conocer las mutaciones del coronavirus SARS-CoV-2 es interesante para realizar una vigilancia genómica de la pandemia, pero también para conocer el impacto que pueda tener la evolución del virus sobre ella.

Evolución del SARS-CoV-2 a lo largo de la pandemia

Desde que el SARS-CoV-2 realizó el salto a nuestra especie ha acumulado más de 12.700 mutaciones. La mayoría no tienen consecuencias biológicas. Otras han dado lugar a nuevas variantes. Algunas de ellas se denominan variante de interés (VOI) o de preocupación (VOC).

• Variante de interés (VOI): variante del SARS-CoV-2 que porta cambios genéticos que pueden causar una enfermedad más severa, escapar al sistema inmune, afectar al diagnóstico de la enfermedad o a su transmisibilidad, provocando transmisión comunitaria en varios países, aumentando su prevalencia con un impacto notable sobre la salud pública.
• Variante de preocupación (VOC): es una VOI que haya demostrado una mayor transmisibilidad, peor pronóstico, mayor virulencia o una menor eficacia de las medidas de salud pública, incluidos los tratamientos conocidos y las vacunas.

Al inicio de la pandemia (antes de febrero de 2020), cuando todavía no se tenía un control sobre la transmisión comunitaria del virus, hubo un periodo de rápida diversificación genética del virus coincidente con su transmisión en cada región geográfica.

A partir de marzo de 2020, con la llegada de los confinamientos en casi todo el mundo, ocurrió una extinción masiva y una homogeneización de mutaciones (variantes). Los confinamientos frenaron la expansión de algunas variantes.

Tras la relajación de las restricciones, se produjo una nueva diversificación, esta vez de forma más progresiva. Esta fase de la evolución del coronavirus tuvo un importante componente geográfico, donde la aparición de mutaciones y variantes se agruparon por regiones geográficas.

¿Qué hubiese pasado sin confinamientos? No lo sabemos, pero posiblemente habría ocasionado una mayor y más rápida diversificación de las mutaciones.

Y, por tanto, la aparición de un mayor número de variantes. La evolución del virus se habría acelerado y con ella su adaptación al ser humano. Esto hubiera sucedido con un alto coste en vidas y pérdida de salud para millones de personas.

Selección convergente

Hasta la fecha han aparecido más de 100 mutaciones que dan lugar a cambios en la secuencia de aminoácidos de las proteínas del virus.

Algo a tener en cuenta es que algunas de estas mutaciones han surgido recurrentemente durante la pandemia en diferentes variantes o linajes a lo largo de todo el planeta de una manera completamente independiente.

Esto indica que hay una fuerte presión selectiva actuando sobre dichas posiciones: es lo que se conoce como convergencia evolutiva. El virus encuentra una y otra vez las mismas soluciones (mutaciones) para adaptarse mejor al ser humano y asegurar su supervivencia.

También pueden ocurrir mutaciones que suponen una desventaja para la supervivencia o replicación del virus. Esto es una selección purificante.

Por ejemplo, una mutación que sea reconocida por determinado tipo de anticuerpo muy prevalente en una población hará que esa variante desaparezca en favor de otras que no la tengan. Esos casos son difíciles de detectar sin una secuenciación de todos los casos de la población.

Hay tres posiciones en el genoma que han sufrido mutaciones claves en la evolución de la pandemia hasta la fecha. La primera es la mutación D614G en la proteína de la espícula. Las otras dos son la R203K y la G204R, que han ocurrido en la proteína de la nucleocápside del virus.

Mutaciones relevantes en la espícula

La espícula del virus es la llave que abre la entrada a la célula humana. Así que no es de extrañar que haya habido una selección positiva en el sitio de unión al receptor, favorecida por aquellas mutaciones que son más eficientes en la infección.

La mutación D614G apareció hacia febrero de 2020. Esta mutación se ha detectado en la variante alfa, contribuyendo a su expansión a otras zonas geográficas, principalmente europeas en su inicio. Pero también surgió en prácticamente todas las variantes de interés como la beta y la delta.

Curiosamente, este sitio es más propenso a cambios, y la mutación podría ser debida a múltiples ganancias del aminoácido ácido aspártico, para una posterior pérdida y substitución por la glicina.

Algunas regiones del genoma son más susceptibles a mutaciones que otras. Por ejemplo, en el sitio de unión de la espícula han aparecido otras 31 mutaciones.

Las diferentes variantes se determinan en función de estas mutaciones. Son una huella de selección que aparecen en los diferentes linajes del virus.

Otras mutaciones de la espícula que han aparecido en las VOC son la N501Y y la E484K, que se ha asociado con una disminución de la respuesta de los anticuerpos neutralizantes.

Estas mutaciones indican una rápida adaptación del virus a los humanos, permaneciendo aquellas que facilitan el contagio entre personas, y su entrada en las células humanas.

Mutaciones en la nucleocápside

Si la espícula es la llave de entrada a la célula, la nucleocápside es la armadura que protege su información dentro de la célula y asegura su transcripción.

La región que codifica para la proteína de la nucleocápside parece acumular la mayor proporción de mutaciones positivas en el genoma del SARS-CoV-2, como la R203K y la G204R. Las mutaciones que ayudan a proteger este material genético del virus proporcionan una ventaja evolutiva.

Aunque la nucleocápside ha recibido menos atención que la proteína de la espícula, parece desempeñar un papel fundamental en la evolución del virus y su adaptación para sobrevivir en las células humanas.

Es previsible que se sigan acumulando mutaciones en esta región del genoma a lo largo de la pandemia. Estas mutaciones tendrán como resultado una replicación más eficiente en nuestras células.

Futuro de la evolución del SARS-CoV-2

En el año y medio que ha pasado de pandemia, el SARS-CoV-2 está adaptándose a los humanos, así como a diferentes especies animales. Las principales mutaciones están favoreciendo la transmisibilidad, sobre todo en su rapidez (selección positiva). En menor medida están favoreciendo la resistencia a la inmunidad (selección negativa).

La transmisibilidad del virus es alta en comparación con otros virus respiratorios, lo que juega a favor de su supervivencia, al igual que su ventana de contagio relativamente amplia en algunos infectados asintomáticos o presintomáticos. Aunque la mortalidad es relativamente baja en el conjunto global de la población, el virus es capaz de saturar el sistema sanitario y tener una alta letalidad en grupos de edades avanzadas.

Las tasas de letalidad globales del virus no son determinantes en la supervivencia del SARS-CoV-2, ya que las principales tasas de ataque ocurren en estadios menos graves de la enfermedad. Esta circunstancia hace que la evolución del coronavirus no esté determinada por lo que ocurre tras el proceso de infección, en el curso de la enfermedad y la subsiguiente convalecencia en el hospedador.

Por tanto, es poco probable que ocurran mutaciones en el virus que supongan un cambio drástico en su letalidad (mayor o menor). Será cuestión de azar que algunas mutaciones acaben siendo más o menos letales.

Sí que es esperable que surjan nuevas mutaciones que aumenten la capacidad de transmisión del virus. También son posibles las mutaciones que supongan una menor eficacia de las vacunas. Su éxito dependerá de lo rápido que se consiga inmunizar a un elevado porcentaje de la población mundial.

Cortar las cadenas de contagio con las medidas preventivas que conocemos y las vacunas siguen siendo las medidas principales para acabar con la pandemia.

Aunque es pronto para saberlo, no se puede descartar que haya que variar la composición de las vacunas en un futuro para incluir variantes nuevas que puedan inducir una respuesta inmune más eficaz.

*Óscar González-Recio es genetista e investigador Científico del INIA-CSIC, Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA)

María de Toro es responsable Plataforma de Genómica y Bioinformática, Centro de Investigación Biomédica de La Rioja (CIBIR)

Miguel Ángel Jiménez Clavero es virólogo y profesor de Investigación, Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA)

**Este artículo fue publicado en The Conversation y reproducido aquí bajo la licencia Creative Commons.Haz clic aquí para leer la versión original.

Más de 600 especialistas en salud pública han participado en la reunión anual de la Sociedad Española de Epidemiología, cuyo eje conductor han sido los aprendizajes sobre la covid-19.

Mundo: Durante los primeros años de la pandemia de sida, quienes lo padecían morían sin saber muy bien por qué. Lo que se llegó a conocer como el “cáncer gay” afectaba sobre todo a esta comunidad, sin que nadie lograra averiguar por qué, cómo se transmitía ni se curaba: su diagnóstico era una sentencia de muerte. Fue un tiempo de miedo, estigma y desconcierto.

En la actual pandemia de covid, los científicos habían identificado el virus que la causaba antes incluso de que la enfermedad tuviera nombre. Antes de que la gran mayoría de la población hubiera oído hablar siquiera de ella. Transcurrieron unos meses de dudas, de palos de ciego y de “matar moscas a cañonazos”, en palabras de Fernando Simón, que ha sido protagonista en la respuesta a la epidemia en España. Todavía queda mucho por aprender, pero ya se sabe mucho de lo fundamental. Pese a los recelos de parte de la población por supuestos cambios de criterio en las medidas, estos realmente han sido el reflejo del avance de la ciencia en los 40 años que separan el inicio de ambas pandemias.

Simón se refirió a ello en la reunión anual de la Sociedad Española de Epidemiología (SEE), celebrada la pasada semana en León. Ha sido presencial. Después de un año y medio de teleconferencias, muchos de los especialistas volvían a verse las caras, o lo hacían por primera vez. Identificaban tras las mascarillas a colegas y periodistas con los que habían mantenido largas charlas o intercambio de pareceres en las redes sociales. Porque este ha sido precisamente uno de los aprendizajes desde que el 11 de marzo de 2020, hace justo un año y medio, la Organización Mundial de la Salud calificase la covid como una pandemia: pese a que el contacto social es lo que propaga el virus, se puede producir de forma bastante segura si se toman ciertas medidas.

Estas son algunas de las lecciones que los epidemiólogos han puesto en común en un congreso al que han asistido más de 600 especialistas y se han presentado más de 800 ponencias.

La presencialidad es segura (en determinadas circunstancias)

Lo primero que Elena Vanessa Martínez, presidenta de la SEE, pidió al comité organizador del congreso es que fuera, en la medida de lo posible, presencial. “Hemos descubierto que se pueden hacer muchas cosas a distancia, pero la forma de compartir conocimiento y experiencias de un encuentro así es mucho más rico en persona”, cuenta. En un contexto de bajada de la incidencia, con la práctica totalidad de los asistentes vacunados, se ha aplicado un protocolo riguroso de seguridad: aforo limitado en las aulas de las charlas, con al menos dos plazas de separación entre los asistentes, ventilación cruzada, gel de manos y, por supuesto, mascarillas. “Había un plan de contingencia por si los datos eran muy malos poder hacerlo de forma telemática, pero no ha sido necesario”, asegura Martínez. La presidenta del comité organizador, Tania Fernández Villa, argumenta que las medidas se basan en las que ya tuvieron éxito en el curso pasado en la Universidad de León, que fue mayoritariamente presencial. También lo consiguieron los colegios. Como recordó Simón, “España ha sido el único país de Europa y de los pocos del mundo” en mantener la asistencia casi al 100% sin que se dispararan los casos en las aulas.

El virus está en el aire y el mayor peligro, en interiores

Seguramente, el mayor cambio de paradigma desde el comienzo de la pandemia fue conocer la forma en la que el coronavirus puede transmitirse. Al principio se creía que el contagio se producía casi exclusivamente por fomites, pequeñas gotitas de saliva que quedan en las superficies y que, si proceden de una persona infectada, pueden llevar el virus a otras si entran en contacto con las gotitas y luego se llevan la mano a las mucosidades (boca, nariz, ojos). “No se ha demostrado ni un solo contagio así”, asegura José Luis Jiménez, uno de lo investigadores que insistió en su día en que el virus se podía transmitir por el aire. Hoy esto está claro y las imágenes que se veían durante el confinamiento de supermercados donde las personas se paseaban con guantes y sin mascarillas resultan hoy algo esperpénticas. La presidenta de la SEE cree que, por esta razón, hay que insistir en mantener más precaución donde “se sabe que el virus más se transmite”: interiores donde las personas tienden a estar sin mascarillas, como son los lugares cerrados en los que se come y se bebe.

Los confinamientos domiciliarios fueron muy útiles, los cierres perimetrales no está claro

El confinamiento de la primavera de 2020 en prácticamente todo el mundo fue una medida muy drástica, pero también útil para reducir la transmisión de un virus por entonces mucho más desconocido y que circulaba de forma descontrolada. Es la medida no farmacológica que más clara y radicalmente consigue reducir los contagios, pero a la vez la menos pragmática y la que más condiciona la vida de la sociedad y su economía. Para no tener que recurrir a una decisión tan draconiana, conforme pasaron los meses, las autoridades sanitarias fueron recurriendo a cierres perimetrales de zonas más concretas. Y la utilidad de esto está menos clara.

Adrián Hugo Aginagalde, que coordinó una mesa de medidas no farmacológicas contra la covid, explica que muchas de ellas se aplicaron con evidencia “muy limitada” y que su evaluación tiene “enormes dificultades”. “Algunas de las restricciones que afectan a la movilidad no siempre obtienen el resultado esperado. Ha habido experiencias aparentemente de éxito y otras donde es muy difícil medir”. Un ejemplo son los confinamientos de zonas básicas de salud que aplicó la comunidad de Madrid. Se presentaron dos estudios al respecto. Uno sobre las primeras, que comenzaron en septiembre de 2020, que muestra que esta medida no tuvo impacto en la reducción de la transmisión, que ya venía de antes de aplicarlos. Otro, de los que le siguieron, con unos resultados mucho más ambiguos, en los que algunas restricciones en zonas de muy alta incidencia parecen tener algún efecto y en otras sin tanta transmisión, mucho menos. Carlos Fernández, autor de uno de estos estudios, resume que la utilidad de esta medida es “muy limitada” y que cree que no son las óptimas.

Uno de los problemas, argumenta Aginagalde, es que en lugares donde se permite la movilidad laboral, cuando son zonas en las que este es precisamente el motor de los desplazamientos, hacer cierres perimetrales pierde casi toda su efectividad. Tampoco hay evidencia para afirmar, dice este experto en salud pública, que sea útil cortar el paso entre comunidades autónomas, tal y como se hizo durante meses en España.

Las mascarillas sirven para frenar el contagio, pero no se sabe cuánto

Es muy difícil cuantificar la cantidad de contagios que son capaces de frenar las mascarillas. Como en todas las intervenciones no farmacológicas, existen tantos factores que influyen en las relaciones sociales que es prácticamente imposible aislar cada uno para saber qué papel tiene. En uno de los mayores estudios hasta la fecha (todavía preliminar), realizado con cientos de miles de personas en Bangladesh, se mostró que en poblaciones donde se aumentó el uso de cubrebocas el riesgo de contagio bajaba de un 8,6% a un 7,6%. Pero la investigación está plagada de limitaciones: no se evaluaba si el uso era correcto, no se midieron dos grupos en el que uno no llevase en absoluto cubrebocas y otro sí, solo se contaron los casos sintomáticos... Entre personas mayores, la disminución del riesgo fue mayor, de un 34,7%, frente al 9,3% de la población general. Probablemente porque se detectaron más casos al haber más síntomas. En definitiva, se sabe que las mascarillas son útiles, pero es muy difícil ajustar cuánto.

La edad es el mayor factor de riesgo

Una de las conclusiones que quedaron claras desde los primeros casos de covid es que las personas mayores son las más vulnerables. La edad es el factor que está más correlacionado con el riesgo de morir a causa del coronavirus, con mucha diferencia sobre los demás. Pero si se profundiza en los datos se comprueba que más que la edad, el problema parece ser la fragilidad (aunque muy frecuentemente van de la mano). Un estudio preliminar hecho en Cataluña y presentado en el congreso de la SEE apunta a que, en mayores de 65 años, el riesgo de morir es cuatro veces mayor (un 40% de los infectados) entre personas con fragilidad severa que en personas cuya salud es considerada robusta, según un índice basado en déficits registrados en la historia clínica de atención primaria.

La probabilidad de contagio está determinada por condicionantes sociales

Si el riesgo de muerte por covid está determinado por la edad, el de contagio viene mediado por unos condicionantes sociales que “no se han estudiado lo suficiente”, en opinión de Carmen Vives, catedrática de Salud Pública de la Universidad de Alicante. Es lo que los expertos llaman sindemia: personas que necesitan salir a trabajar y no pueden hacerlo desde casa, los que viven más hacinados, los que están en situaciones más vulnerables tienen mucho más riesgo que los que cuentan con mejores condiciones socioeconómicas. Otro estudio preliminar realizado también en Cataluña comprobó como a medida que las residencias de ancianos eran más ricas, el riesgo de fallecer decrecía. Desde hace décadas en epidemiología se sabe que el código postal influye más en la salud que el genético. Y esto se sigue cumpliendo con la covid.

Es necesario mejorar los sistemas de salud pública

Si en algo es unánime la opinión de los miembros de la SEE es en que hay que mejorar los sistemas de salud pública. Manuel Franco, portavoz de la Sociedad Española de Salud Pública (Sespas), mira desesperanzado cómo los equipos de los hospitales que tienen esta especialidad están exhaustos, “No han aumentado plantillas, no se han mejorado suficientemente las tecnologías. Hemos tenido la mayor crisis sanitaria en un siglo y no vemos que se esté invirtiendo dinero en esto. Parece increíble”, lamenta.

Miguel Hernán, catedrático de epidemiología de la Universidad de Harvard, hizo en la charla inaugural del congreso de la SEE un repaso por las carencias y las virtudes que ha tenido España durante la pandemia. Uno de los grandes déficits que señalaba es carecer de una gran agencia de salud pública, que el Gobierno se ha comprometido a poner en marcha. “Es el modelo de otros países como Alemania o Estados Unidos, una institución líder dirigidapor científicos respetados y que aporte de forma independiente recomendaciones al poder político. Ellos son los decisores, pero si no siguen los consejos [de los expertos] tendrán que explicar por qué”. En opinión de Hernán, España cuenta con un gran músculo en recopilación de datos, pero es incapaz de poner en marcha un sistema que los utilice, les dé valor y los convierta en recomendaciones para los políticos.

Hay que seguir aprendiendo, y para eso hace falta evaluar

Los asistentes del congreso esperaban casi con morbo una mesa que se celebró el jueves. En ella estaban sentados Fernando Simón y Helena Legido, firmante junto a otros 19 científicos de una carta en la revista The Lancet que reclamaba una revisión independiente de la gestión de la pandemia en España y miembro de un panel de expertos que evaluó la respuesta internacional a la covid. Un formato algo rígido no dio pie a que confrontaran ideas, para decepción de parte del público. Pero Legido siguió defendiendo la necesidad de evaluar todo lo sucedido para poder tomar mejores decisiones en el futuro. “A pesar de todas las lecciones que habíamos aprendido en anteriores crisis sanitarias, el mundo no estaba preparado para afrontar esta. Y en España nos falta cultura crítica de la evaluación. Ya me sucedió cuando estudié el impacto de las medidas de austeridad, es muy complicado que los gobernantes escuchen y reaccionen”, aseguró. Simón, sin querer confrontar, se defendió: “Es difícil que haya habido una revisión independiente porque todos los que conocen mejor lo que pasó han estado trabajando sin parar para hacer frente a la pandemia”.

Y, sin una evaluación independiente y rigurosa, será difícil tomar medidas para paliar los efectos de una futura pandemia. Que llegará.